Η διάγνωση της αμυλοείδωσης απαιτεί ισχυρή υποψία  για την παρουσία της νόσου και δεν είναι πάντα εύκολη .

Η διάγνωση της αμυλοείδωσης απαιτεί ιστολογική τεκμηρίωση, δηλαδή βιοψία που να αποδεικνύει την παρουσία αμυλοειδούς με ειδικές τεχνικές.

Οι βιοψίες μπορεί να ληφθούν από το υποδόριο λίπος, σιελογόνους αδένες, τον μυελό των οστών, το ορθό αλλά και από προσβεβλημένα όργανα όπως είναι ο νεφρό, το συκώτι, το έντερο, ακόμα και η καρδιά. Η θέση από την οποία θα ληφθούν οι βιοψίες εξαρτάται από την συμπτωματολογία και την πιθανολογούμενη προσβολή, την ευκολία πρόσβασης αλλά και πιθανούς κινδύνους που μπορεί να υπάρχουν. Είναι αρκετά συχνό να χρειάζεται η λήψη πολλαπλών βιοψιών και από διαφορετικά όργανα και σημεία για να τεκμηριωθεί η διάγνωση της αμυλοείδωσης.  

Από την στιγμή που θα τεθεί η ιστολογικά διάγνωση της αμυλοείδωσης μένει να διευκρινιστεί ο τύπος του αμυλοειδούς. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να αποσαφηνιστεί ο τύπος της αμυλοείδωσης καθώς αυτό θα καθορίσει και την ενδεδειγμένη θεραπεία.

Ο πιο συχνός τύπος αμυλοείδωσης είναι η πρωτοπαθής αμυλοείδωση   από ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινων (ALΑμυλοείδωση). Στην περίπτωση αυτή το αμυλοειδές σχηματίζεται απο ελαφρές αλυσίδες, που είναι κομμάτια των ανοσοσφαιρινών (αντισωμάτων) που παράγονται από κάποια πλασματοκύτταρα που συνήθως βρίσκονται στον μυελό των οστών.

Η διάγνωση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης απαιτεί τόσο την τεκμηρίωση της παρουσίας αμυλοειδούς αλλά και την τεκμηρίωση της παρουσίας μονοκλωνικής παραπρωτεΐνης, είτε στο αίμα είτε στα ούρα, ή την τεκμηρίωση της φύσης του αμυλοειδούς με άλλες ειδικές τεχνικές.   

Άλλες μορφές αμυλοείδωσης είναι δευτεροπαθείς (αντιδραστικές) σε περιπτώσεις χρόνιων φλεγμονωδών νοσημάτων, όπως είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα (όταν δεν αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά για πολλά έτη) , η χρόνια οστεομυελίτιδα, φυματίωση και άλλα σπανιότερα νοσήματα όπως ο Οικογενής Μεσογειακός πυρετός.

Ορισμένες μορφές αμυλοείδωσης οφείλονται σε μεταλλάξεις συγκεκριμένων γονιδίων με αποτέλεσμα την παραγωγή κάποιας πρωτεΐνης, που ανευρίσκεται        φυσιολογικά στον οργανισμό, αλλά με μια μικρή αλλαγή στην δομή της (συνήθως ένα και μόνο αμινοξύ) που την κάνει να είναι λειτουργική μεν αλλά να έχει την τάση να σχηματίζει αμυλοειδές. Τέτοιες πρωτεΐνες είναι η τρανσθυρετίνη (TTR), η απολιποπρωτεΐνη Α-Ι και Α-ΙΙ, η γκελσολίνη, η συστατίνη-C, το ινωδογόνο Aa, η λυσοζύμη και άλλες. Η αμυλοείδωση αυτού του τύπου είναι σπάνια (εκτός ίσως από την σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη).

Δυστυχώς η τυποποίηση του τύπου του αμυλοειδούς δεν μπορεί να γίνει μόνο με βάση τα κλινικά δεδομένα αλλά χρειάζεται πολλές φόρες και γενετικός έλεγχος ή και πιο περίπλοκες και εκλεπτυσμένες τεχνικές.