Το πολλαπλούν  μυέλωμα είναι χρόνια και ανίατη νόσος η οποία χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση υποτροπών, ακόμα και εάν μετά την αρχική αγωγή υπάρξει πλήρης ύφεση. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της συστηματικής αντιμυελωματικής αγωγής είναι ιδιαίτερα σημαντική στην λήψη θεραπευτικών αποφάσεων, καθώς νεώτερες και αποτελεσματικές θεραπείες έχουν προστεθεί τελευταία στο θεραπευτικό οπλοστάσιο.

Η θεραπευτική αγωγή των συμπτωματικών ασθενών με μυέλωμα έχει ως σκοπό αφενός την ελάττωση της παραγωγής των πλασματοκυττάρων (αντινεοπλασματική αγωγή) και αφετέρου την αντιμετώπιση των επιπλοκών της νόσου.

Γενικά παραδεκτά κριτήρια χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης: η ανταπόκριση θεωρείται μερική όταν διαπιστώνεται ελάττωση άνω του 50% των επιπέδων της μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης στον ορό και ελάττωση άνω του 90% της συγκέντρωσης των ελαφρών αλυσίδων στα ουρά ενώ χαρακτηρίζεται ως πλήρης όταν δεν ανιχνεύεται πλέον μονοκλωνική σφαιρίνη στον ορό και στα ουρά και επιπλέον το ποσοστό των πλασματοκυττάρων του μυελού είναι λιγότερο από 5%. Η μέτρηση των ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων στον ορό είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη μέθοδος που επιτρέπει την μέτρηση των παθολογικών  επιπέδων των αλυσίδων ακόμα και σε αρρώστους με μη ανιχνεύσιμη παραπρωτεΐνη με ανοσοκαθήλωση.

Οι αλκυλιούντες παράγοντες (μελφαλάνη), και τα κορτικοειδή (κορτιζόνη) αποτελούν ομάδες φαρμάκων με σημαντική αντιμυελωματική δράση. Μικρότερη δραστικότητα έχουν οι ανθρακυκλίνες και τα αλκαλοειδή της vinca ενώ νεώτερα φάρμακα όπως η θαλιδομίδη, η βορτεζομίβη και η λεναλιδομίδη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά.

Βασικό κριτήριο για την επιλογή της αρχικής θεραπείας είναι η ικανότητα του άρρωστου ή όχι για μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση. Νεώτεροι άρρωστοι, συνήθως ηλικίας <65-70 έτη, που είναι σε καλή γενική κατάσταση είναι συνήθως υποψήφιοι για την χορήγηση μεγαθεραπείας με μελφαλάνη και  αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

Σε αρρώστους που είναι δυνητικά υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση χορηγείται εισαγωγική θεραπεία, συνήθως με συνδυασμούς κορτιζόνης με κάποιο νεώτερο παράγοντα που δεν είναι  τοξικός για τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα (τα οποία θα πρέπει να συλλεχθούν για την αυτόλογη μεταμόσχευση).     Την εισαγωγική θεραπεία ακολουθεί η χορήγηση μεγαθεραπείας, με υποστήριξη αυτόλογης μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων που συνήθως συλλέγονται από το περιφερικό αίμα του αρρώστου. Η μεγαθεραπεία  με αυτόλογη μεταμόσχευση αυξάνει την ενδιάμεση επιβίωση των αρρώστων με μυέλωμα σε σύγκριση με τη χορήγηση συμβατικής χημειοθεραπείας. Η μεγαθεραπεία συνήθως συνίσταται σε υψηλές δόσεις μελφαλάνης που χορηγείται ενδοφλεβίως, και απαιτεί παρατεταμένη νοσηλεία καθώς συνοδεύεται από σημαντική τοξικότητα.

Άρρωστοι που δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση (λόγω ηλικίας ή άλλων σοβαρών προβλημάτων υγείας)  αντιμετωπίζονται με τον συνδυασμό αλκυλιούντων παραγόντων , όπως είναι η μελφαλάνη ή η κυκλοφωσφαμίδη, σε μικρές δόσεις , συνήθως από του στόματος, με κορτιζόνη σε μικρές ή ενδιάμεσες δόσεις και σε συνδυασμό  με νεώτερα φάρμακα όπως η θαλιδομίδη ή η βορτεζομίδη. Η θεραπεία διαρκεί για περίπου 1 έτος αναλόγως της ανταπόκρισης και της τοξικότητας.     

Παρά την σημαντική πρόοδο στην θεραπεία του μυελώματος που έχει επιτευχτεί τα τελευταία χρόνια, το ΠΜ παραμένει μια νόσος ανίατη και σχεδόν πάντα οι ασθενείς θα εμφανίσουν υποτροπή της νόσου, ακόμα και ένα έχουν πετύχει πλήρη ύφεση (εξαφάνιση δηλαδή των ευρημάτων του μυελώματος) στην αρχική ή σε κάποια επομένη γραμμή θεραπείας. Σε γενικές γραμμές η νόσος χαρακτηρίζεται από υποτροπές οι οποίες αντιμετωπίζονται με διαφορετικούς ή παρόμοιους συνδυασμούς φαρμάκων, όμως κάθε φορά η διάρκεια της ύφεσης της νόσου τείνει να έχει μικρότερη διάρκεια και τελικά γίνεται ανθεκτική στην θεραπεία.   

Είναι ιδιαίτερα σημαντικό το γεγονός ότι η ερευνητική προσπάθεια για την αντιμετώπιση της νόσου είναι εντατική και σαν αποτέλεσμα αυτής της προσπάθειας νέα φάρμακα έχουν μπει στην θεραπευτική φαρέτρα τα τελευταία χρόνια (όπως η θαλιδομίδη , η βορτεζομίδη , η λεναλιδομίδη) ενώ νεώτερα φάρμακα (καρφιλζομιδη, πομαλιδομιδη, νταρατουμουμαβη κ.α.) βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο ανάπτυξης ή και έχουν εγκριθεί (στις  ΗΠΑ) για την θεραπεία ορισμένων κατηγοριών ασθενών με μυέλωμα. Για την σωστή αντιμετώπιση της νόσου και λόγω των ιδιαιτεροτήτων της όσον αφορά την θεραπεία και την παρακολούθηση, προτείνεται να αντιμετωπίζεται σε εξειδικευμένα κέντρα. Επίσης είναι σημαντικό, όταν υπάρχει διαθέσιμο κλινικό πρωτόκολλο, οι ασθενείς με μυέλωμα να εντάσσονται και να λαμβάνουν θεραπεία στα πλαίσια κλινικών πρωτοκόλλων, καθώς έτσι έχουν την ευκαιρία να λάβουν σύγχρονες θεραπείες.