Το πιο σημαντικό βήμα για την  διαχείριση των ασθενών με ΜW είναι η απόφαση για τη έναρξη θεραπείας. Τα άτομα με IgM-MGUS δεν πρέπει να λαμβάνουν καμία θεραπεία, αλλά θα πρέπει να παρακολουθούνται δια βίου  αν και η βέλτιστη στρατηγική δεν έχει καθοριστεί. Οι ασθενείς με ασυμπτωματική ΜW δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία καθώς η νόσος μπορεί να παραμείνει σταθερή για πολλά χρόνια. Η απόφαση για την έναρξη της θεραπείας σε έναν ασθενή με προηγουμένως ασυμπτωματική WM ή σε ασθενή που παρουσιάζει de novo συμπτωματική  ΜW, θα πρέπει να βασίζεται στην εμφάνιση ή παρουσία οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: 

(1) συστηματικά συμπτώματα (πυρετός, εφίδρωση, απώλεια βάρους), (2) IgM-σχετιζόμενη επιπλοκή (υπεργλοιότητα, σοβαρή νευροπάθεια, αμυλοείδωση, συμπτωματική κρυοσφαιριναιμία, αναιμία εκ ψυχροσυγκολητινών) (3) ογκώδη λεμφαδενοπάθεια ή σπληνομεγαλία, (4) κυτταροπενίες, όπως η αναιμία (αιμοσφαιρίνη <10 g / dL) ή θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <100 103dl="" 5="" igm=""> 5 g/dL θέτει τους  ασθενείς σε σημαντικό κίνδυνο εμφάνισης υπεργλοιότητας και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Μερικοί ασθενείς, που δεν πληρούν τα κριτήρια της ΜW, όπως εκείνοι με διήθηση του μυελού μικρότερη από 10% και IgM μικρότερη από 3 g/dL, που παρουσιάζουν μία IgM-σχετιζόμενη διαταραχή (π.χ. νευροπάθεια) συνήθως απαιτούν θεραπεία προκειμένου να μειωθεί η κυκλοφορούσα ή / και εναποτιθέμενη IgM και να κατασταλεί ο περιορισμένος κλώνος που παράγει την μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη. Η επιλογή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στα διαθέσιμα δεδομένα συνυπολογίζοντας τις ειδικές ανάγκες και χαρακτηριστικά του ασθενή. Τα δεδομένα από  μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ είναι περιορισμένα, λόγω της σπανιότητας της ασθένειας. Ωστόσο, έχουν δημοσιευθεί συστάσεις που βασίζονται κυρίως σε στοιχεία από μελέτες φάσης II.

Πλασμαφαίρεση: Η συνηθέστερη ένδειξη για διενέργεια πλασμαφαίρεσης είναι η αντιμετώπιση του συνδρόμου υπεργλοιότητας. Η πλασμαφαίρεση μπορεί αποτελεσματικά και γρήγορα να μειώσει την ποσότητα της κυκλοφορούσης IgM σε ασθενείς με σύνδρομο υπεργλοιότητας, ωστόσο, η μειώση είναι παροδική, ώστε η ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικής θεραπεία είναι απαραίτητη σε όλους τους ασθενείς με συμπτωματική υπεργλοιότητα. Η πλασμαφαίρεση έχει επίσης χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε ορισμένους ασθενείς με IgM-σχετιζόμενη διαταραχή, όπως περιφερική νευροπάθεια, κρυοσφαιριναιμία και νόσο εκ ψυχορσυγκολλητινών.

Συστηματική Θεραπεία

Αλκυκιωτικοί παράγοντες: Αλκυλιωτικοί παράγοντες όπως η χλωραμβουκίλη, η μελφαλάνη ή η κυκλοφωσφαμίδη ήταν η τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής για αρκετές δεκαετίες. Μονοθεραπεία με  χλωραμβουκίλη επιτυγχάνει μερική απόκριση σε περίπου το 50% των ασθενών, αλλά πλήρεις αποκρίσεις είναι σπάνιες, έχει χαμηλό κόστος, χορηγείται από το στόμα και είναι σχετικά ασφαλής, με μικρή πιθανότητα σημαντικών επιπλοκών. Συνδυασμοί των αλκυλιούντων παραγόντων, με ή χωρίς ένα αλκαλοειδές της vinca, νιτροζουρία ή ανθρακυκλίνη (όπως στο CHOP) μπορεί να βελτιώσει τα ποσοστά ανταπόκρισης.

Νουκλεοσιδικά ανάλογα: Τα νουκλεοσιδικά ανάλογα είναι από τα πιο δραστικά φάρμακα έναντι της ΜW.  Σε γενικές γραμμές τα νουκλεοσιδικά ανάλογα μπορούν να επάγουν απόκριση σε περίπου 30% των ασθενών στους οποίους η αρχική θεραπεία με  ένα αλκυλιωτικό παράγοντα έχει αποτύχει. Ως μονοθεραπεία η φλουδαραβίνη από του στόματος πλεονεκτεί έναντι της χλωραμβουκίλης σε ασθενείς με μη προθεραπευμένη συμπτωματική  ΜW, επάγοντας μακρύτερη ελεύθερη επιδείνωσης και συνολική επιβίωση αν και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο ποσοστό μερικών υφέσεων της νόσου. Η κλαδριβίνη έχει επίσης δείξει αποτελεσματικότητα.  Ωστόσο, η τοξικότητα των νουκλεοσιδικών αναλόγων είναι σημαντική, και οι ασθενείς με  ΜW είναι συνήθως ηλικιωμένοι, με συνοσηρότητες,  ενώ είναι τοξικά για τα στελεχιαία κύτταρα, και θα πρέπει να αποφεύγονται αν είναι εφικτό σε ασθενείς οι οποίοι μπορεί να είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση.

Ριτουξιμάβη (Rituximab):Ως μονοθεραπεία, σε συνήθη δόση (δηλαδή 4 εβδομαδιαίες εγχύσεις σε δόση 375 mg/m2), η ριτουξιμάβη έχει μέτρια αποτελεσματικότητα  ενώ σε εκτεταμένη χορήγηση  (για 4 εβδομάδες και κατόπιν κατά την εβδομάδα 12, επιπλέον 4 εβδομαδιαίες εγχύσεις ριτουξιμάβης) τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν υψηλότερα. Η ανταπόκριση της νόσου μετά από μονοθεραπεία με  ριτουξιμάβη είναι αργή ενώ υψηλά επίπεδα IgM (πάνω από 4 gr/dl) μπορεί να σχετίζονται με κατώτερη απόκριση. Παροδικές αυξήσεις στα επίπεδα IgM του ορού (IgM flare) είναι συνήθη (σε ποσοστό μέχρι 50% των ασθενών) 3 έως 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ριτουξιμάβη. Συνδυασμοί της ριτουξιμάβης με χημειοθεραπεία είναι πολύ αποτελεσματικοί. Ιδιαίτερα δημοφιλείς είναι συνδυασμοί της ριτουξιμάβης με χημειοθεραπεία που δεν περιλαμβάνει τα νουκλεοσιδικά ανάλογα όπως στο σχήμα DRC(ριτουξιμάβη με δεξαμεθαζόνη και από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη) και αποτελεσματικοί (μερική απόκριση 74%, διάμεσος χρόνος μέχρι επιδείνωση της νόσου περίπου 3 έτη και η 5-ετης συνολική επιβίωση ήταν 62%). Ο συνδυασμός του ριτουξιμάβης με CHOP (R-CHOP) είναι επίσης εξαιρετικά δραστικόςκαι σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη είχε σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα  έναντι του CHOP χωρίς σημαντική επιπλέον τοξικότητα. Ο συνδυασμός της ριτουξιμάβης με την μπενδαμουστίνη είναι ιδιαίτερα δραστικός τόσο σε προθεραπευμένους όσο και σε μη προθεραπευμένους αρρώστους με MW, με πολύ υψηλά ποσοστά ανταποκρίσεων και με ευνοϊκό προφίλ τοξικότητας ενώ φαίνεται να  πλεονεκτεί του R-CHOP(παρόμοια ποσοστά μερικών και  πλήρων    υφέσεων αλλά τόσο ο χρόνος μέχρι την επιδείνωση της νόσου όσο και η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά βελτιωμένα έναντι του R-CHOP).  Ο ρόλος της συντήρησης ριτουξιμάβη  σε ασθενείς με ΜW δεν έχει διευκρινιστεί και δεν αποτελεί καθιερωμένη αγωγή. Αναδρομικές  αναλύσεις υποδεικνύουν ότι ορισμένοι ασθενείς θα μπορούσαν να ωφελούνται από αγωγή συντήρησης αλλά θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν το κόστος της θεραπείας και οι πιθανές τοξικότητες καθώς και το γεγονός ότι δεν υπάρχουν δεδομένα μακρόχρονης επιβίωσης στην MW.

Βορτεζομίδη (Bortezomib): Η βορτεζομίδη αναστέλλει την οδό αποδόμησης των πρωτεϊνών μέσω αντιστρεπτής αναστολής του 26S πρωτεασώματος, αυξάνει το ενδοπλασματικό στρες και τελικά οδηγεί σε απόπτωση. Ως μονοθεραπεία, η βορτεζομίδη οδήγησε σε ανταπόκριση σε 44% έως 85% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, αρκετοί από τους οποίους ήταν ανθεκτικοί σε νουκλεοσιδικά ανάλογα ή ριτουξιμάβη  ενώ έχει ταχεία δράση η οποία είναι σημαντική, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υπεργλοιότητα. Η βορτεζομίδη μπορεί να δρά συνεργικά με άλλους παράγοντες, όπως η ριτουξιμάβη και η δεξαμεθαζόνη και σε μελέτες φάσης ΙΙ, σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενη θεραπεία,  οι συνδυασμοί με ριτουξιμάβη με ή χωρίς δεξαμεθαζόνη ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικοί με υψηλά ποσοστά μερικών υφέσεων (ανταπόκριση >80%)  και ταχεία εγκατάσταση ύφεσης (2-3 μήνες). Η σημαντικότερη τοξικότητα είναι η περιφερική νευροπάθεια που οφείλεται στην βορτεζομίδη, ιδίως σε χορήγηση δυο φορές την εβδομάδα. Σε μελέτη φάσης 2, από το Ευρωπαϊκό δίκτυο Μυελώματος (ΕΜΝ-EuropeanmyelomaNetwork)  που περιέλαβε 59 ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη MW, τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν υψηλά (μερική ύφεση σε 68%, τουλάχιστον ελάχιστη ύφεση σε 85%), η διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντική (διάμεση χρόνος μέχρι επιδείνωση της νόσου 42 μήνες, διάρκεια ύφεσης για ασθενείς σε μερική ύφεση 70% στα 3 έτη)   και η συνολική επιβίωση στα 3 έτη ήταν 81%, παρά το γεγονός ότι στην μελέτη εντάχτηκαν άρρωστοι υψηλού και ενδιάμεσου κινδύνου. Επιπλέον, η χορήγηση «εισαγωγικής» θεραπείας με βορτεζομίδη είχε σαν αποτέλεσμα την πτώση των επιπέδων της IgMτην ελάττωση της παροδικής αύξησης της ΙgM  μετά την χορήγηση ριτουξιμάβης και την αντιμετώπιση του συνδρόμου υπεργλοιότητας χωρίς να χρειαστεί πλασμαφαίρεση. Επιπλέον η εβδομαδιαία χορήγηση της βορτεζομίδης ελάττωσε την συχνότητα της περιφερικής νευροπάθειας που όμως παραμένει ένα συχνό πρόβλημα (paperinpress).    

IMiDs(θαλιδομίδη, λεναλιδομίδη): πρώιμες μελέτες έδειξαν ότι η θαλιδομίδη είναι αποτελεσματική και με βάση προκλινικά δεδομένα που δείχνουν ότι τα IMiDs μπορούν να ενισχύσουν την δραστικότητα των μονοκλωνικών αντισωμάτων, η θαλιδομίδη συνδυάστηκε με ριτουξιμάβη. Ο συνδυασμός ήταν δραστικός ωστόσο, η θαλιδομίδη έχει σημαντική τοξικότητα από το ΚΝΣ και το ΠΝΣ  και οι περισσότεροι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν αυτό το φάρμακο για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η λεναλιδομίδη έχει ισχυρότερη ανοσορυθμιστική δράση από την θαλιδομίδη και δεν προκαλεί σημαντική νευροπάθεια. Ωστόσο, σε μια μικρή μελέτη, ο συνδυασμός με ριτουξιμάβη σχετίστηκε με σημαντική μυελοτοξικότητα (κυρίως αναιμία).

Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα: Η αλεμτουζουμάβη (Alemtuzumab , Campath-1Η) είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που κατευθύνεται εναντίον της γλυκοπρωτεΐνης επιφανείας CD52, το οποίο εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στα λεμφοπλασματοκύτταρα της ΜW, και στα μαστοκύτταρα του μυελού των οστών, που παρέχουν υποστήριξη στα κύτταρα της ΜW. Σε μια  μελέτη φάσης 2 σε 28 ασθενείς, ως επί το πλείστον προθεραπευμένους με ριτουξιμάβη, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στην  αλεμτουζουμάβη ήταν 76% (μερική ύφεση στο 32%). Η αιματολογική τοξικότητα όμως, καθώς και λοιμώδεις επιπλοκές (επανενεργοποίηση κυτταρομεγαλοϊού και άλλες λοιμώξεις), ήταν κοινές και συχνά σοβαρές επιπλοκές. Η  Οφατουμουμάμπη (στοχεύει το CD20 αντιγόνο σε διαφορετικό επίτοπο) έχει δείξει δραστικότητα σε μια μελέτη φάσης 2, σε 37 ασθενείς (28 βαριά προθεραπευμένους)  και σε δυο διαφορετικά δοσολογικά σχήματα (1000 mg  & 2000 mgγια 4 κύκλους), όπου 47% των ασθενών στην δόση των 1000 mgκαι 68% στην δόση των 2000 mgπέτυχαν τουλάχιστον ελάχιστη μερική ύφεση. Επιπλέον 52% των αρρώστων που είχαν λάβει στο παρελθόν ριτουξιμάβη πέτυχαν  τουλάχιστον ελάχιστη μερική ύφεση.

Άλλα Φάρμακα: Η οδός της φωσφατιδυλ-ινοσιτολ-3-κινάσης (ΡΙ3Κ), της Akt (που είναι ένας στόχος της ΡΙ3Κ) και του μονοπατιού του mTOR (που είναι στόχος της Akt) (PI3K/Akt/mTOR) έχει αποτελέσει θεραπευτικό στόχο. Το everolimus (ανάλογο της ραπαμυκίνης) έδειξε δραστικότητα σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη φάσης ΙΙ  (μερική ύφεση στο 42% και 28% είχαν ελάχιστη μερική ύφεση σε 50 προθεραπευμένους αρρώστους) με ταχείες απαντήσεις αλλά και πνευμονική τοξικότητα, τυπική των rapalogs. Η perifosine είναι αναστολέας της Akt και σε μελέτη φάσης ΙΙ χορηγούμενη από το στόμα σε 37 ασθενείς (από τους οποίους το 84% είχαν λάβει προηγούμενη ριτουξιμάβη) είχε σαν αποτέλεσμα τουλάχιστον ελάχιστη μερική ύφεση  σε 35% των αρρώστων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γαστρεντερικά συμπτώματα, κόπωση, κυτταροπενίες και αρθρίτιδα. Πρόσφατα δεδομένα (που δεν έχουν δημοσιευτεί ακόμα)  δείχνουν ότι η ibrutinib, ένας αναστολέας της ΒΤΚ, η οποία ενεργοποιείται σε παρουσία της μετάλλαξης L265Pστην MyD88, έχει δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με ανθεκτική/σε υποτροπή MW. 

Αυτόλογη και αλλογενής μεταμόσχευση: Η  αυτόλογης μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ΑΜΑΑΚ) έχει χρησιμοποιηθεί κυρίως ως θεραπεία σε νεότερους ασθενείς σε υποτροπή και λιγότερο συχνά ως θεραπεία σε πρώιμα στάδια της νόσου. Σε μια αναδρομική ανάλυση από το EBMT που περιελάμβανε 187 ασθενείς που έλαβαν ΑΜΑΑΚ το ποσοστό υποτροπής ήταν 52% στα 5 χρόνια και η χωρίς εξέλιξη της νόσου και η συνολική επιβίωση ήταν 40% και 68.5% αντίστοιχα στα 5 έτη ενώ η μη οφειλόμενη σε υποτροπή θνητότητα ήταν 4% στο 1ο έτος και στα 5 έτη 8.4% εμφάνισε δευτεροπαθή κακοήθεια. Άρρωστοι με περισσότερες από 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας είχαν κακή έκβαση. Η αλλογενής μεταμόσχευση έχει χρησιμοποιηθεί σε ένα μικρό αριθμό νεότερων ασθενών. Αντίδραση του μοσχεύματος έναντι των λεμφοπλασμτοκυττάρων της ΜW έχει παρατηρηθεί με αποτέλεσμα μακροχρόνια ύφεση σε ορισμένες περιπτώσεις, αλλά η τοξικότητα της διαδικασίας είναι σημαντική. Προπαρασκευαστικά σχήματα ελαττωμένης έντασης (RIC) μπορεί να μειώσουν την θνητότητα εκ τοξικότητας, ωστόσο, μόνο ένας περιορισμένος αριθμός ασθενών με ΜW έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αλλο-RIC.