Εργαστηριακή διερεύνηση: Η αναιμία είναι το ποιο συχνό εύρημα και η πιο κοινή αιτία για την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με ΜW, τα αιμοπετάλια μπορεί να είναι χαμηλά σε ορισμένους ασθενείς με εκτεταμένη διήθηση του μυελού  ή σαν αποτέλεσμα ανοσολογικής θρομβοκυτταροπενίας. Μονοκλωνικά λεμφοπλασματοκυτταρα μπορεί να ανιχνευθούν στο περιφερικό αίμα με κυτταρομετρία ροής. Υψηλή ΤΚΕ ανευρίσκεται σχεδόν πάντα. Υψηλής ανάλυσης ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ορού σε συνδυασμό με ανοσοκαθήλωση ορού και ούρων θα προσδιορίσει και θα χαρακτηρίσει την μονοκλωνική IgM ενώ σπάνια μπορεί να ανιχνεύονται περισσοτερες από μία Μ-παραπρωτεΐνες. Η συγκέντρωση της μονοκλωνικής πρωτεΐνης του ορού ποικίλει, στις περισσότερες περιπτώσεις είναι >1.5 g/dL, ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν χαμηλά επίπεδα IgM (IgM< 400 mg/dl) και περίπου το ήμισυ έχουν ανοσοπάρεση των μη κλωνικών ανοσοσφαιρινών. Για τον ποσοτικό προσδιορισμό των IgM, η πυκνομετρία μπορεί να είναι προτιμότερη, ειδικά σε περιπτώσεις με πολύ υψηλή μονοκλωνική  IgM ή υπό την παρουσία κρυοσφαιρίνης. Σε κάθε περίπτωση η ίδια μέθοδος θα πρέπει να χρησιμοποιείται για να προσδιοριστεί η ανταπόκριση της μονοκλωνικής πρωτεΐνης στην θεραπεία. Εάν υπάρχει υποψία κρυοσφαιριναιμίας  η παρουσία των κρυοσφαιρίνων θα πρέπει να διερευνηθεί κατά τη διάγνωση. Η Bence Jones πρωτεϊνουρία είναι κοινή, αλλά σπάνια υπερβαίνει το 1 g/24 ώρες. Τα επίπεδα της β2-μικροσφαιρίνης μπορεί να είναι αυξημένα και έχουν προγνωστική σημασία. Η LDH του ορού μπορεί επίσης να είναι αυξημένη και συνδέεται επίσης με λιγότερο ευνοϊκή πρόγνωση. Το ιξώδες του ορού θα πρέπει να μετράται εάν ο ασθενής έχει σημεία ή συμπτώματα του συνδρόμου υπεργλοιότητας. Η βυθοσκόπηση παραμένει ένας άριστος δείκτης της κλινικά σημαντικής υπρεγλοιότητας. Ανεύρεση ρευματοειδούς παράγοντα και χαμηλά επίπεδα του C4 είναι συνήθη ευρήματα σε τύπου ΙΙ κρυοσφαιριναιμία.

Εκτίμηση του Μυελού των Οστών: Ο μυελός των οστών είναι σχεδόν πάντα διηθημένος στην ΜW και όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε βιοψία του μυελού, προκειμένου να τεκμηριωθεί η διάγνωση. Η διάγνωση της ΜW μπορεί να γίνει ανεξάρτητα από τα επίπεδα της μονοκλωνικής IgM εάν υπάρχουν ενδείξεις διήθησης του μυελού των οστών από λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα. Τυπικά ο μυελός των οστών είναι διηθημένος  από ένα λεμφοπλασματοκυτταρικό πληθυσμό κυττάρων που αποτελείται από μικρά λεμφοκύτταρα με ενδείξεις πλασματοκυτταροειδους/πλασματοκυτταρικής  διαφοροποίησης. Μια αύξηση του αριθμού των μαστοκυττάρων, συνήθως σε συνδυασμό με τα λεμφοειδή συσσωματώματα, μπορεί να βοηθήσει στη διαφοροποίηση της ΜW από άλλα Β-λεμφώματα. Για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση  απαιτείται  ανοσοφαινοτυπική μελέτη (κυτταρομετρία ροής και / ή ανοσοϊστοχημεία). Συνήθως τα ΛΠΛ κύτταρα της ΜW εκφράζουν δείκτες επιφανείας τυπικούς των Β-κυττάρων (CD19, CD20, CD22, CD 24, CD79α και FMC7) μαζί με επιφανειακή ανοσοσφαιρίνη Μ(sIgΜ). Ένα σημαντικό ποσοστό μπορεί να είναι θετικό για CD25 και FMC7, αλλά σε αντίθεση με την λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων, αυτά τα λεμφοκύτταρα είναι πάντα αρνητικά για CD103 και CD11c. Το CD38 είναι συνήθως θετικό και CD52 εκφράζεται στις περισσότερες περιπτώσεις. Τυπικά, τα νεοπλασματικά κύτταρα του ΛΠΛ/ΜW είναι αρνητικά για CD5, CD10, και CD23, ωστόσο, μπορεί να ανευρίσκονται στο 5-20% των περιπτώσεων, και δεν αποκλείουν τη διάγνωση της ΜW. Σε πολλές μελέτες ένα σχετικά μικρό αλλά σημαντικό ποσοστό εκφράζει μαζί CD5 και CD23    ενώ διαφορές στην θετικότητα του CD23 μπορεί να σχετίζονται με τη χρήση των διαφόρων αντισωμάτων ή με διαφορετική ουδό για θετικότητα .

Κυτταρογενετικές διαταραχές:Αναδιατάξεις των γονιδίων των βαρειών αλυσίδων (IgH) στο χρωμόσωμα 14 απουσιάζουν στην ΜW, ένα εύρημα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διάκριση της ΜWαπό το IgMμυέλωμα, όπου οι IgHαναδιατάξεις είναι κοινές. Η πιο συνηθισμένη χρωμοσωμική ανωμαλία στην ΜWείναι η διαγραφή του μακρού βραχίονα του χρωμοσώματος 6 (del6q), η συχνότητα εμφάνισης της οποίας ποικίλει από 21% έως 38%  ενώ η προγνωστική της σημασία δεν είναι σαφής. Στην μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη σε άρρωστους με ΜWμε κλασσική καρυοτυπική ανάλυση ή/και με FISH, del6q ανευρέθηκε σε 30% των περιπτώσεων,  13q14 deletionσε 13%, τρισωμία των χρωμοσωμάτων 18, 4 ή 12 σε 15%, 8% και 4% αντίστοιχα, διαγραφή της περιοχής του γονιδίου ATMστο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 11 σε 7%, διαγραφή του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 17 (del17p) που περιέχει το γονίδιο p53 σε 8% και μετάθεση που αφορά στην περιοχή του εκκινητή των βαρέων αλυσίδων στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 14 (14q32) μόνο σε 2%.

Διαφορική διάγνωση: Οι κύριες νοσολογικές οντότητες  που θα πρέπει να αποκλείονται, προκειμένου να τεκμηριωθεί η διάγνωση της ΜW είναι άλλα λεμφώματα χαμηλού βαθμού κακοήθειας από μικρά Β λεμφοκύτταρα, όπως ΧΛΛ/SLL ή το λέμφωμα της οριακής ζώνης του σπληνός (SMZL). Τα ανοσοφαινοτυπικά ευρήματα και σε ορισμένες περιπτώσεις τα ευρήματα από την κυτταρογενετικη μελέτη, μπορούν να βοηθήσουν στην τεκμηρίωση της ιστολογικής διάγνωσης του ΛΠΛ/ΜW. Τέλος η μετάλλαξη  L265P στο γονίδιο MyD88 ανευρίσκεται σε >90% των αρρώστων με MWενώ μόνο σε 3%-9% των αρρώστων με  SMZL ή άλλα λεμφώματα χαμηλής κακοήθειας.  Η διαφοροποίηση της ΜW από το IgM μυέλωμα συνήθως δεν είναι δύσκολη, με βάση την κλινική εικόνα και ανοσοφαινότυπικά / ιστολογικά κριτήρια  και  την παρουσία IgH μεταθέσεων που είναι χαρακτηριστικές του IgM-ΠΜ. Μια σημαντική κλινική διάκριση πρέπει επίσης να γίνει για τη συμπτωματική WM, ασυμπτωματική WM και IgM MGUS. Ασυμπτωματικοί ασθενείς με μονοκλωνική IgM και χωρίς ενδείξεις διήθησης του μυελού των οστών (δηλαδή λιγότερο από 10% κλωνικά κυττάρα στην ΟΜΒ) ταξινομούνται ως IgM-MGUS. Ασθενείς που μπορεί να έχουν ανιχνεύσιμα κλωνικά Β κύτταρα στον μυελό των οστών με κυτταρομετρία ροής, αλλά χωρίς μορφολογικές ενδείξεις διήθησης του μυελού των οστών στην οστεομυελική βιοψία θα πρέπει να ταξινομούνται ως  IgM-MGUS.